澳门新蒲京app下载中国中国科学技术大学学物翻译家鲜明肾癌医疗新靶点

刘江及其科研团队与合作者们经过近十年的努力,先后发现并确定了SPOP蛋白在肾癌的发生、发展及治疗中的重要作用,取得了一系列重要研究成果。刘江早期研究发现,SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达,而在正常肾组织中表达很低,表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子。

聪明的中国科学家们设计出了“狸猫换太子”的方案。

9月12日,《癌症细胞》(Cancer Cell)在线发表了题为Small-molecule
targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer

的研究论文。这是中科院上海药物研究所蒋华良课题组、杨财广课题组及北京基因组所刘江课题组合作研究的重要进展。该研究以SPOP与蛋白质相互作用为靶标,根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点,综合应用基于结构的虚拟筛选策略、药物化学合成优化等技术手段,获得能够与SPOP结合的小分子化合物,该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合,干预SPOP介导的调控PTEN、DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修饰的信号转导通路,最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。该项研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证,同时为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。

在随后的系列研究中,刘江及其科研团队与上海药物所合作,采用了“狸猫换太子”的方法,以SPOP与蛋白质相互作用为靶标,根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点,获得了能够与SPOP结合的小分子化合物,该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合,让一些抑癌蛋白避免被降解,最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。

SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白,介导许多核蛋白的泛素化修饰,导致蛋白降解,从而调控细胞的多种功能。简而言之,SPOP就是一种能够识别特定蛋白并介导其降解的蛋白质。

文章链接

据了解,近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明,肾癌对放疗和化疗均不敏感,以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物,但对转移性肾癌的疗效十分有限,并且容易产生耐药。因此,发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。

刘江研究员及其科研团队与上海药物所合作,根据SPOP所识别底物蛋白质的晶体结构特点,综合应用基于结构的虚拟筛选策略、药物化学合成优化等技术手段,获得了能够与SPOP蛋白结合的小分子化合物。

SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白,介导许多核蛋白的泛素化修饰,导致蛋白降解,从而调控细胞的多种功能。中国科学院北京基因组研究所博士刘江早期发现,SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达,而在正常肾组织中表达很低,并且转移性透明细胞肾癌中SPOP仍然过表达,表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子(Science,2009)。刘江课题组进一步研究发现,SPOP在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。过度活化的缺氧诱导因子HIF转录增强SPOP过表达,并且低氧微环境驱使过表达的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积,最终促进肾癌形成(Cancer
Cell
,2014)。

记者12月7日从中国科学院北京基因组研究所获悉,该所研究员刘江与中科院上海药物研究所研究员蒋华良课题组、研究员杨财广课题组合作,确定了肾癌治疗的一个新靶点SPOP。这是这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标,也是中国科学家从基础研究发现到药物靶标确定合作研究的成功典范。相关论文日前在线发表在《癌症细胞》杂志上。

北京基因组所刘江研究员及其科研团队与合作者们经过近10年来的努力,围绕肾癌发病机理展开系列研究工作。

SPOP是特异性治疗肾癌的潜在新靶点

刘江研究组进一步研究发现,本应在细胞核中表达的SPOP蛋白,在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。而肿瘤细胞的快速增长使肿瘤内部形成一种低氧微环境,使SPOP蛋白上游的一种调控因子活化,导致SPOP蛋白过量表达,使其在肾癌细胞质中大量累积。

(原载于《经济日报》 2017-02-13 15版)

该研究由上海药物所与北京基因组所合作完成,同时得到了北京大学第一医院、武汉大学中南医院、北京师范大学、兰州大学等课题组的共同支持。研究还得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。