Nature解读:新型化合物能够下落乳腺癌症的改换

本月出版的自然通讯杂志上,研究人员发现了一种参与调节乳腺癌生长和扩散的细胞酶。在小鼠身上进行测试,他们展示了一种关闭酶活性的方法,让T细胞发动免疫攻击。

在这次研究中,研究人员发现TMP195大幅度降低了小鼠乳腺肿瘤的肿瘤生长率。接下来,研究人员将TMP195与不同的化疗方案或者一种被称为T细胞免疫检查点阻断的免疫疗法相结合。在这两种情况下,联合用药比单独使用TMP195能更持久的缓解乳腺癌生长速度。

对于患有胶质母细胞瘤(最常见也是最致命的脑癌)的患者,这样的免疫疗法可以成为延长生存期的关键,该研究的高级作者,Cedars神经外科和生物医学科学教授Julia
Ljubimova博士说。 -Sinai。

肠道细菌有望成为癌症治疗新帮手
在抗癌治疗中,肠道细菌使巨噬细胞转化成癌症杀手。图片来源:GLENN
MERLINO人体内微生物的数量比细胞的十倍还多,这些微生物发挥着巨大的作用:它们维护人体健康,调节免疫系统,维持消化系统有活力地运转。现在,《科学》杂志上的两篇文章指出,这些微生物还有助于治疗疾病。这些研究以小鼠为研究对象。结果表明,肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效。在每一个案例中,当小鼠体内的某类微生物缺失时,治疗的效果就降低很多。美国北卡罗来纳大学教堂山分校结构生物学家Matthew
Redinbo说:实验证明,细菌发挥了至关重要的作用。2010年,Redinbo通过研究证实,一种细菌酶能抑制一类抗癌药物的毒副反应。这些发现使我们对哺乳动物微生物的共生关系有了更深的认识。达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心免疫学家
Lora
Hooper认为,由于癌症患者的免疫系统被极大削弱,很多病人不得不使用抗生素对抗感染,这些微生物最终会对临床实践产生影响。Hooper说:抗生素治疗可能会有副作用,这一点在之前没有被充分认识到。然而,将在小鼠身上得到的发现应用于人体,研究者对此持谨慎态度。小鼠体内的肠道细菌和人体肠道内的细菌并不相同,细菌在摧毁癌细胞的过程中具体发挥了怎样的作用目前仍是一个谜。一些癌症治疗之所以取得效果,关键在于免疫系统受到刺激后发起了一连串针对癌细胞的攻击。首先,巨噬细胞、单核细胞、树突细胞被刺激后会分泌出能杀死癌细胞的物质。很多抗癌药都具备这种效果。下一步,有高度适应性的免疫系统开始发挥作用,生成一种更有针对性的打击,诸如T淋巴细胞能明确识别肿瘤蛋白质的增殖,帮助免疫系统对抗肿瘤。肠道细菌真的能影响癌症治疗的效果吗?出于强烈的好奇心,马里兰州美国国家癌症研究所免疫学家Giorgio
Trinchieri和Romina
Goldszmid及其同事开展了一项研究。他们让肿瘤在小鼠体内缓慢生长,并辅以抗生素治疗,之后用实验免疫疗法治疗小鼠,包括能激发免疫反应的DNA片段和抗生素。由于这些小鼠的微生物群落已经被抗生素摧毁,治疗效果并不理想。该疗法未能充分刺激肿瘤坏死因子,只有很少的肿瘤细胞死亡。同样地,相较于正常小鼠,在无菌环境中培养的小鼠产生的肿瘤坏死因子数量更少,且肿瘤未受任何损伤。Trinchieri
说:缺乏微生物时,炎症反应就会被严重抑制。研究人员还发现,当采用第二种完全不同的治疗方案时,抗生素会抑制巨噬细胞和其他免疫细胞的反应。至少在部分情况下,诸如奥沙利铂这类抗癌药是有效的,因为其能通过增加活性氧分子的产生而破坏肿瘤细胞。但Trinchieri表示,对于接受抗生素治疗且在无菌环境下生存的小鼠,其免疫细胞无法产生足够数量的能生成活性氧分子的酶。Trinchieri
说:肠道细菌可以发挥激发免疫系统的作用。法国古斯塔夫鲁西研究所免疫学家Laurence
Zitvogel发现,当采用第三种治疗方案时,微生物也发挥着独特的作用。该疗法采用了一种名为环磷酰胺的抗癌药物,通过增加一类名为Th17/Th1的免疫细胞的数量,CTX能有效对抗乳腺癌、淋巴瘤和一些脑肿瘤。Zitvogel注意到,接受过CTX化学治疗的病人通常有消化系统疾病。经过更深入地了解,她和同事发现,CTX破坏了肠黏膜,肠绒毛萎缩且肠壁渗漏。研究人员发现,几种革兰氏阳性菌进入了身体的其余部分,包括两种乳酸杆菌和海氏肠球菌进入了淋巴结和脾脏内。实验室研究显示,这种细菌迁移对药物效能的发挥至关重要。在试管中,革兰氏阳性菌导致在脾脏和淋巴内的未成熟T细胞变成Th17细胞,其中一部分在之后转化成记忆细胞。此外,这些细菌在小鼠体内的增殖也促使脾脏中T淋巴细胞数量的增长。与此相反,无菌环境下的小鼠或接受抗生素综合治疗的小鼠或只接受万古霉素治疗的小鼠,Th17细胞并未产生什么积极反应,其体内肿瘤也没有明显缩小。研究人员表示,现在利用微生物治疗癌症病人还为时尚早。Trinchieri说:在没有开展人体实验的情况下,你不能把这些数据照搬在人类身上。他建议以健康人为实验对象开展研究,以弄清在接受或未接受抗生素治疗的两种情况下,肠道细菌如何影响巨噬细胞和单核细胞。他还想查明,抗生素使用和化疗成功率之间是否存在关联性。英国帝国理工学院生物化学家Jeremy
Nicholson说:这些数据阐明了微生物活动和免疫系统及治疗之间复杂的相互作用。Zitvogel目前正在改进其治疗方案。她说:在化疗过程中,对于是否需要抗生素,我们将持更加谨慎的态度。更多阅读《科学》发表论文摘要一《科学》发表论文摘要二

McDonnell及其同事,包括主要作者和合作者Luigi
Racioppi,MD,Ph.D。报道,一种名为CaMKK2的激酶或酶在人乳腺肿瘤的巨噬细胞中高表达。他们进行了一系列探索性研究,揭示了该分子作为乳腺癌治疗靶点的潜在用途。他们与北卡罗来纳大学教堂山分校的同事合作,开发了一类新的药物,可以抑制小鼠体内人类乳腺肿瘤的生长。

Dana-Farber癌症研究所的研究人员近日在《Nature》杂志上发表了一项新的研究成果。一种化合物能够扭转先天免疫系统细胞的忠诚——把他们从肿瘤的推动者变成肿瘤的对抗者——使得小鼠乳腺肿瘤缩小并不再转移。当联合化疗或者其他免疫治疗期间,新化合物显著延缓了肿瘤的生长时间。作者表示,该研究发现了一种新的方法用来全面激活免疫系统来对抗癌症。

这些检查点抑制剂与可生物降解的聚合物连接到蛋白质或肽上,使药物能够穿过血脑屏障。

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McDonnell表示正在进行其他研究,目标是在未来18个月内获取数据以在乳腺癌患者中开展临床试验。

巨噬细胞扮演的角色——无论是保护或者破坏性的——取决于它们所处环境所发出的信号。例如,在伤口愈合中,巨噬细胞集结免疫系统元素清除受损组织,恢复受影响的区域。而肿瘤巨噬细胞为了自身目的劫持了部分支持功能,所以,癌症有时被称为不会愈合的伤口也不是没有道理的。

此外,脑肿瘤似乎具有抑制其局部免疫系统的作用。Ljubimova说,肿瘤积聚了免疫保护剂,如T调节细胞(Tregs)和特殊的巨噬细胞,它们可以阻断人体的抗癌免疫细胞,保护肿瘤免受攻击。为了使肿瘤杀伤免疫细胞活化,研究人员需要找到一种方法来阻止或停用肿瘤保护性Tregs和巨噬细胞。

特别是在乳腺癌中,只有少数患者甚至有资格接受免疫疗法治疗,大多数患者看不到什么好处。但是在由杜克大学癌症研究所领导的临床前研究中,研究人员概述了通过将乳腺癌肿瘤暴露于身体免疫系统来改善这些结果的潜在方法。

“癌症治疗的未来可能涉及到作用于先天免疫和适应性免疫系统的组合疗法,以及作用于癌症本身的其他疗法,例如化疗,放射治疗,或者靶向治疗,”。Anthony
Letai表示,“能够让先天免疫系统加入到对癌症的治疗方案中,是一个令人兴奋的新方向。”

洛杉矶(2019年8月28日) –
一项新的研究让我们深入了解免疫疗法,帮助身体免疫系统对抗癌症的治疗方法,有朝一日可能会直接传递到大脑以治疗脑肿瘤。